Hepp Castro, MatiasGutierrez Monsalve, Yanitza Belen2026-08-072026-08-072026https://tesis.ucsc.cl/handle/25022009/4571Tesis presentada a la Facultad de Medicina de la Universidad Católica de la Santísima Concepción para optar al grado académico de Magister en Ciencias Biomédicas.El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias malignas con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. Su microambiente tumoral (TME) se caracteriza por una alta infiltración de células inmunológicas, entre las cuales los macrófagos destacan por su abundancia y marcada plasticidad. Según los estímulos presentes en el TME, estos pueden polarizarse hacia un fenotipo M1, de perfil antitumoral, o hacia un fenotipo M2, asociado a funciones protumorales y de reparación tisular. El factor de transcripción STAT3, frecuentemente activado en CCR, promueve la polarización hacia el fenotipo M2. Evidencias recientes sugieren que dicha activación puede ser modulada epigenéticamente mediante la inhibición de la histona desacetilasa 6 (HDAC6), lo que abre nuevas posibilidades terapéuticas para reprogramar la función de los macrófagos en el TME. El objetivo del presente estudio fue evaluar si la inhibición de HDAC6 modula la polarización de macrófagos asociados al CCR mediante la regulación del eje HDAC6/STAT3, favoreciendo un perfil M1 con características antitumorales. Para ello, se utilizó la línea de monocitos humana THP-1, diferenciada a macrófagos mediante PMA y posteriormente polarizada hacia los fenotipos M1 o M2 mediante la adición de citoquinas. Las células fueron tratadas con el inhibidor selectivo de HDAC6 Nexturastat A. La expresión y activación de HDAC6/STAT3 se evaluó mediante Western blot, mientras que la expresión de marcadores de polarización se determinó mediante RT-qPCR, inmunocitoquímica y citometría de flujo. Además, se analizó el efecto del medio condicionado de los macrófagos sobre la expresión génica de células HCT-116 y se evaluó la capacidad fagocítica de los macrófagos mediante cocultivos con células tumorales. Los resultados sugieren que la inhibición de HDAC6 aumentó la acetilación de α-tubulina y disminuyó la fosforilación de STAT3, sin modificar sus niveles totales. A nivel transcripcional, se observaron tendencias compatibles con una disminución de marcadores asociados al fenotipo M2 y un incremento de marcadores M1, aunque sin diferencias estadísticamente significativas. El análisis proteico mostró un aumento significativo de CD86 y una disminución de CD163 en macrófagos M2 tratados con Nexturastat A, marcadores de fenotipo M1 y M2 respectivamente. Asimismo, el medio condicionado de macrófagos tratados moduló la expresión de genes relacionados con vías inmunomoduladoras y de progresión tumoral en células HCT-116, incluyendo IRAK1, MAPK12, MLST8 y TRIP6. Finalmente, la inhibición de HDAC6 incrementó la capacidad fagocítica de los macrófagos M1. Los resultados obtenidos respaldan parcialmente la hipótesis planteada, sugiriendo que la inhibición selectiva de HDAC6 modula el eje HDAC6/STAT3 y favorece una reprogramación parcial de los macrófagos hacia un fenotipo con características más proinflamatorias. Estos hallazgos posicionan al eje HDAC6/STAT3 como un potencial blanco terapéutico para la modulación del microambiente tumoral en cáncer colorrectal y respaldan la realización de estudios adicionales.esHistonas deacetilasaMagister en Ciencias BiomédicasCáncer colorrectalInmunomoduladoresPolarizaciónMacrofagosMicroambiente tumoralThesis